La sclerosi multipla e le neuropatie

Schema grafico di un neurone, la cellula del sistema nervoso

La sclerosi multipla è una malattia infiammatoria autoimmune che colpisce il sistema nervoso centrale causando tipiche alterazioni anatomo-patologiche con aree diffuse di demielinizzazione nell'encefalo e nel midollo spinale. Il quadro clinico si esprime in disturbi della vista e oculomotori, parestesie, debolezza, spasticità, disturbi urinari e lievi alterazioni neurocognitive. Solitamente, i deficit neurologici sono multipli, con un decorso relapse-remitting, ovvero esacerbazioni alternate a miglioramenti, che tuttavia gradualmente provoca disabilità. La diagnosi richiede evidenze cliniche o di neuroimaging (risonanza magnetica con mezzo di contrasto) di ≥ 2 lesioni neurologiche caratteristiche, separate nel tempo e nello spazio (posizione delle lesioni nel sistema nervoso centrale). La terapia comprende corticosteroidi per le esacerbazioni acute, farmaci immunomodulanti per prevenire le esacerbazioni e misure di supporto. La patogenesi della sclerosi multipla è immuno-mediata, e specificamente autoimmune: alcuni specifici antigeni sono “sequestrati” ovvero nascosti in tessuti iperspecializzati che costituiscono “tempi sacri inviolabili” e inaccessibili dell’organismo. Pertanto, queste componenti antigeniche non sono esposte ai linfociti nel timo e nel midollo osseo dove si sviluppa l’immunotolleranza. Questi antigeni immunologicamente nascosti ai linfociti T potrebbero tuttavia essergli presentati secondariamente nei tessuti periferici e il risultato di questa esposizione inaspettata essere interpretata come un segnale d’attacco verso qualcosa di non riconosciuto come proprio. L’attacco inappropriato del sistema immunitario a quei tessuti inviolabili esita inevitabilmente in danno d’organo e quindi in malattia. Queste lesioni a placche sono causate dalla morte cellulare degli oligodendrociti del sistema nervoso centrale, dall’infiammazione perivascolare e dall’alterazione dei lipidi e proteine costituenti la guaina assonale di mielina. Un’alterazione del tessuto nervoso, la gliosi, come fosse una focale sostituzione di tessuto cicatriziale non funzionale, si dissemina in tutto il sistema nervoso centrale, soprattutto nella sostanza bianca dei cordoni laterali e posteriori del midollo spinale cervicale, nei nervi ottici ed a livello periventricolare (intorno ai ventricoli cerebrali). Sono colpiti anche il mesencefalo, il ponte e il cervelletto. I linfociti T del sistema immunitario sono cellule autoreattive dirette contro la guaina mielinica dei neuroni e generano lesioni infiammatorie tanto che il liquor cefalo-rachidiano dei pazienti malati di sclerosi multipla include linfociti T attivati che riconoscono autoantigeni mielinici verso cui sono diretti gli autoanticorpi lesionanti. 

Immagine al microscopio elettronico di un globulo rosso (a sinistra), una cellula dendritica presentante l'antigene (al centro), e un linfocita T (a destra) responsabile del processo infiammatorio nella sclerosi multipla

Esiste quindi una storia naturale delle lesioni che evolvono da placca acuta attiva (infiltrati linfocitari infiammatori e edema perilesionale) a placca cronica attiva con demielinizzazione periferica e gliosi centrale e successivamente con la placca cronica silente la demielinizzazione diventa completa con deplezione degli oligodendrociti e proliferazione gliotica degli astrociti. L’etiopatogenesi della sclerosi multipla ovvero la causa alla base di reazione infiammatoria del sistema nervoso centrale è stata a lungo ritenuta idiopatica (di origine sconosciuta) analogamente a tante altre patologie un tempo neglette. Oggi possiamo affermare invece che la sclerosi multipla è una malattia autoimmune e in quanto tale di origine multifattoriale. Al mosaico dell’autoimmunità, infatti, contribuiscono diversi fattori genetici (HLA-B7 DR2 DQW1 rendono suscettibili alla malattia), microbiologici (infezioni virali da EBV; morbillo; parotite; herpes etc) anche per fenomeni reattività crociata, ormonali (prevalenza nel sesso femminile), ambientali. Il danno mielinico nella sclerosi multipla priva le cellule della sua funzione coibente e isolante dovuta proprio alla struttura lipo-proteica della mielina ed è responsabile della fisiopatologia della malattia ovvero di quel processo disfunzionale che si crea nel sistema di conduzione elettrica neuronale. La velocità di conduzione nervosa lungo gli assoni demielinizzanti è ridotta drasticamente per destrutturazione dei nodi di Ranvier. La visita del medico di Medicina Generale è importante per individuare precocemente gli aspetti clinici che includono sintomi d’esordio tipici (talora acuti della durata di giorni o poche settimane o subacuti nell’arco di pochi mesi) quali problemi della vista (nervo ottico), dell’equilibrio (cervelletto e sistema piramidale), alterazioni del controllo sfinterico, della funzione intestinale, delle funzioni neurocognitive. Per quanto riguardo i problemi della vista, si sviluppa una sensazione di calo dell’acuità visiva in pochi giorni per infiammazione del nervo ottico nota anche come neurite ottica retrobulbare spesso anticipata da dolore retro e sovra-orbitario; scotoma centrale per ampliamento della macchia cieca sulla retina; hippus: ritmica midriasi e miosi pupillare (dilatazione e restringimento della pupilla). La cecità monolaterale può manifestarsi in modo rapido e autolimitarsi entro il periodo di 2-3 settimane ed è necessario procedere a coprire un occhio per scoprire che l’altro è quasi del tutto cieco confermando poi la valutazione con l’esame oculistico tramite l’analisi del campo visivo. La funzione del sistema piramidale è quella maggiormente affetta, in particolare si osserva ipostenia (riduzione della forza) talvolta con estreme manifestazioni di monoparesi (paralisi di un arto), emiparesi (paralisi di un emilato del corpo) o paraparesi (paralisi dei due arti superiori o inferiori). La fatica è spesso intensa, invalidante e costituisce anche l’unico segno di riesacerbazione di malattia. La spasticità nella flesso- estensione articolare di un arto può altresì causare invalidità per anchilosi (o blocco) articolare. Il danno cerebellare porta a problemi di equilibrio, coordinamento dei movimenti e della propriocezione nello spazio. Questa disfunzione è espressa nella triade di Charcot: nistagmo, tremore intenzionale (assente a riposo inattivo), parola scandita; l’atassia (perdita di coordinamento della contrazione muscolare) che può interessare sia gli arti inferiori sia il tronco (andatura atasso-spastica). Altri aspetti disfunzionali legati al danno cerebellare sono l’adiadococinesia (incapacità o difficoltà di effettuare normalmente i movimenti alternati rapidi in direzioni opposte quali la prono-supinazione). Le capacità di fine coordinamento dei movimenti degli arti superiori sono esplorabili nello studio del medico di famiglia senza necessità di alcuno strumento ma semplicemente facendo eseguire la “prova indice-naso”, la manovra in cui al paziente è chiesto di avvicinare il dito indice al naso con la spalla elevata a 90° e riallontanarlo estendendo il gomito e procedendo con un’esecuzione ripetitiva di queste azioni ad occhi aperti e poi chiusi. Il medico valuta la precisione dei movimenti. Il tremore intenzionale si palesa invece nel prendere un oggetto come un bicchiere d’acqua dal tavolo o nello scrivere. Il decorso clinico della sclerosi multipla può essere avere diverse evoluzioni: la forma relapse-remitting (SM-RR) è la più frequente costituendo il 45% dei casi. Il 10-20% dei casi di SM-RR sono benigni ovvero autolimitanti o stabilizzati dalla terapia farmacologica, ma il 35-45% è invece ad andamento secondariamente progressivo - SM-SP (la ripresa di attività di malattia è progressiva dopo un iniziale arresto). La forma primariamente progressiva (SM-PP) e progressiva con riacutizzazioni rappresentano ognuna il 10% mentre la SM è definita maligna nel restante 5% dei casi. Possiamo quindi distinguere due categorie di evidenze di “attacco” di sclerosi multipla ovvero quelle cliniche e quelle strumentali: l’evidenza clinica di acuzie è un episodio di disturbo neurologico della durata di almeno 24 ore (nuove lesioni infiammatorie e demielinizzanti); l’evidenza strumentale corrisponde alle lesioni disseminate nel tempo e nello spazio obiettivate con la risonanza magnetica, l’analisi del liquor cerebrospinale, e la misura dei potenziali evocati visivi (PEV), sensitivi o somato-sensoriali (PESS), acustici (BAEPs - brainstem auditory evoked potentials), potenziali evocati motori (MEPs - motor evoked potentials). La risonanza magnetica costituisce lo strumento fondamentale nella definizione della sclerosi multipla sebbene le lesioni rilevate possano avere un modesto correlato clinico (misurabile su scala clinimetrica di valutazione della disabilità nella sclerosi multipla EDSS). D’altra parte, l’efficacia della terapia è misurata con la riduzione delle dimensioni e del volume delle lesioni alla risonanza magnetica. Il gadolinio usato come mezzo di contrasto è assorbito maggiormente nelle aree di intensa flogosi dove la barriera emato-encefalica è più porosa (permeabile) permettendo anche di distinguere le lesioni attive che si accendono come lampadine (lumpy-bumpy). La terapia comprende un trattamento dei sintomi nel momento di attacco acuto, e delle manifestazioni cliniche più invalidanti della spasticità, fatica e disturbi sessuali. L’approccio per le malattie autoimmuni include anche terapie di fondo capaci di modificare il decorso della malattia (disease modifying therapy) come, ad esempio, gli immunosoppressori (azatioprina, metotrexate, ciclofosfamide) e terapia innovative quali Fingolimod che impedisce ai linfociti T autoreattivi di passare dai linfonodi al sistema nervoso centrale

Per neuropatia si definisce una malattia dei nervi periferici (distintamente dalle malattie del sistema nervoso centrale), compresi i nervi cranici ad eccezione del nervo olfattivo e nervo ottico (primo e secondo dei nervi cranici rispettivamente). I nervi cranici sono dodici paia di fasci nervosi con emergenza bilaterale diretta dall’encefalo. Oltre ai primi due già citati, seguono in senso antero-posteriore sulla base del cranio il nervo oculomotore (III), trocleare (IV), trigemino (V), abducente (VI), faciale (VII), vestibolococleare (VIII), glosso-faringeo (IX), vago (X), accessorio (XI) e ipoglosso (XII). Quando la neuropatia danneggia un solo nervo si identifica come mononeuropatia, se interessa invece più nervi si manifesta una polineuropatia. I nervi sono costituiti da un corpo cellulare e dal suo prolungamento detto assone che comunica all’estremità distale tramite la sua terminazione nervosa sede di rilascio di sostanze chimiche con proprietà di segnalazione specifica dette neurotrasmettitori. Distinguiamo per quanto riguarda le funzioni svolte grazie alla loro eccitabilità e conduttività: i nervi motori (responsabili dei movimenti volontari tramite le placche neuromuscolari), i nervi sensitivi (trasmettono la percezione del dolore, temperatura, vibrazione etc) e i nervi autonomici (regolatori delle funzioni involontarie quali il respiro, il battito cardiaco etc). Le neuropatie possono colpire contemporaneamente queste funzioni o essere selettive ovvero puramente o prevalentemente motorie, sensitive, vegetative (o autonomiche) o miste. Dal punto di vista fisiopatologico, le neuropatie di dividono in demielinizzanti (danno della guaina mielinica di rivestimento) e assoniche (fibra nervosa). Tuttavia, speso si verifica un danno misto di entrambe le componenti. Un esempio di neuropatia assonale acuta è nota come sindrome di Guillian-Barrè. Le manifestazioni cliniche delle neuropatie prevalentemente motorie possono esprimersi con impaccio motorio nei movimenti più fini delle mani, ipostenia (debolezza nelle gambe), affaticabilità nelle comuni azioni di vita quotidiana come salire le scale o camminare. I sintomi sensitivi sono più subdoli e comprendono dolore, bruciore, formicolii, torpore, scariche elettriche, punture di spillo, sensazione di arto freddo. Un altro esempio di neuropatia periferica è quella da abuso di alcolici con sintomi inizialmente sensoriali quali formicolio agli arti inferiori e successivamente anche deficit motori. L’alcol induce gravi alterazioni nutrizionali e in particolare causa deficit di vitamine del gruppo B (B1, B6 e B12) e di niacina o vitamina B3 o PP (pellagra preventing).

Referenze:

• La sclerosi multipla e le neuropatie - Percorso di potenziamento-orientamento in “Biologia con Curvatura Biomedica” - Lezione del 5 marzo 2025 a cura del Dr. Maurizio Rinaldi - Istituto di Istruzione Superiore G. Marconi (Civitavecchia)
• Lininghton et al. Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein (MOG): An Archetypal Target for Demyelinating Autoantibodies in the Central Nervous System. Autoantibodies (Third Edition) 2014, Pages 617-627
• Murtagh's General Practice, 7e